Una mayor comprensión del genoma y las proteínas del virus de la hepatitis C ha posibilitado mejorar la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento de la infección por este virus. De forma destacada, se ha conseguido desarrollar múltiples fármacos antivirales de acción directa, que son medicamentos dirigidos a etapas específicas dentro del ciclo vital del virus.
Se trata de moléculas que tienen como objetivo proteínas específicas no estructurales del virus y dan lugar a una interrupción de la replicación viral y, por consiguiente, de la infección. Desde su comercialización hace unos pocos años, han supuesto una verdadera revolución en el tratamiento de esta enfermedad por cuanto pueden llegar a curar la infección.
Existen cuatro clases de estos nuevos fármacos, que se definen por su mecanismo de acción y objetivo terapéutico:
- Inhibidores de la proteasa de proteínas no estructurales 3/4A
- Inhibidores de la polimerasa de nucleósido NS5B
- Inhibidores de la polimerasa no nucleósido NS5B
- Inhibidores NS5A.
Los principales objetivos de estos fármacos son las proteínas codificadas por el virus de la hepatitis C, que son vitales para la replicación del virus.
La estructura vírica infecciosa está compuesta de unas proteínas, llamadas glicoproteínas, de envoltura en una capa lipídica doble que contiene la proteína central y el ácido ribonucleico (ARN) del virus. Tras la entrada en la célula, el ARN vírico es traducido mediante la maquinaria del huésped a una proteína múltiple y compleja, que es escindida durante y después de la traducción tanto por las proteasas o enzimas específicas codificadas por el huésped como por el virus en 10 proteínas víricas maduras, entre ellas una serie de proteínas no estructurales, es decir que no forman parte de la estructura del virus. Una de las proteasas víricas implicadas en este proceso post-traduccional es un complejo de las llamadas proteínas NS3 y NS4A. La síntesis de nuevo ARN vírico se produce en un complejo de replicación muy estructurado que consta de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. Esta última es una polimerasa o enzima de ARN dependiente de ARN que es esencial para la replicación vírica.
Los nuevos antivirales de acción directa son inhibidores de la proteasa NS3/4A, la proteína NS5A y la polimerasa NS5B.
1. Inhibidores de la proteasa NS3/4A
Los fármacos grazoprevir, paritaprevir y simeprevir son inhibidores de la proteasa disponibles en los Estados Unidos. Asunaprevir es un inhibidor de la proteasa en uso en Japón. Ofrecen varios beneficios sobre los inhibidores de la proteasa anteriores, como menores interacciones medicamentosas, mejores pautas de dosificación y menos frecuentes e intensos efectos secundarios.
No obstante, unas pocas interacciones medicamentosas importantes pueden limitar su uso y simeprevir y paritaprevir son solo eficaces para la infección por el genotipo 1, uno de los 6 tipos genéticos del virus de la hepatitis C.
2. Inhibidores de la NS5A
Ledipasvir, ombitasvir y elbasvir, en combinaciones a dosis fijas con otros antivirales de acción directa, y daclastavir, que se usa sobre todo en combinación con sofosbuvir. Los fármacos que inhiben la NS5A son generalmente bastante potentes y eficaces para todos los genotipos del virus, pero presentan una barrera baja contra la resistencia y perfiles de toxicidad variables. Habitualmente son bien tolerados.
3. Inhibidores de la polimerasa de ARN dependiente de ARN NS5B
Existen dos clases de estos fármacos: análogos nucleósidos/nucleótidos y análogos no nucleósidos.
- Inhibidores de la polimerasa nucleósidos/nucleótidos: sofosbuvir. Es un inhibidor de la polimerasa nucleósido con elevada potencia para los seis genotipos de la infección, presenta una barrera muy alta contra la resistencia y pocas interacciones medicamentosas conocidas. A diferencia de otros fármacos de esta clase, no se ha asociado con excesiva toxicidad y, por lo general, es bien tolerado.
- Inhibidores de la polimerasa no nucleósidos: dasabuvir. Estos fármacos son menos potentes y presentan un umbral más bajo contra la resistencia que otras clases; su principal función será probablemente como un complemento de otros compuestos más potentes con barreras más altas contra la resistencia.
Varios fármacos antivirales de acción directa solo se encuentran disponibles como parte de combinaciones a dosis fijas. Estas combinaciones a dosis fijas son:
- Elbasvir-grazoprevir.
- Ledipasvir-sofosbuvir
- Ombistavir-paritaprevir-ritonavir con o sin dasabuvir.
- Sofosbuvir-velpatasvir
Será el especialista correspondiente (habitualmente un internista especializado en enfermedades infecciosas del hígado o un especialista del aparato digestivo subespecializado en este tipo de infecciones) el que, tras una evaluación exhaustiva del paciente, decidirá de forma individualizada el mejor régimen terapéutico de los comentados más arriba.