Déficit de Alfa-1 antitripsina (Alfa-1 AT)

¿Qué es el déficit de alfa-1 antitripsina?

Es la reducción en la producción de la enzima alfa-1 antitripsina (alfa-1 AT). A veces la producción es normal pero la enzima está alterada y no funciona correctamente. En ambas situaciones, la pérdida de la función de esta enzima puede producir enfermedades derivadas de la excesiva actividad de las poteasas.

El déficit puede afectar a diversos órganos; entre ellos, los pulmones

En condiciones normales, en la sangre y los tejidos corporales hay unas potentes enzimas, conocidas como proteasas (facilitan la rotura de las proteínas), que tienen funciones importantes en la defensa contra las infecciones y en los procesos inflamatorios. Estas proteasas deben estar cuidadosamente reguladas, porque un exceso de actividad puede provocar la destrucción de las proteínas propias, causando daños en los distintos órganos del cuerpo. Para controlarlas, la sangre y los tejidos disponen de otras enzimas con actividad inhibidora de proteasas, que evitan la acción excesiva de las mismas y sus efectos potencialmente dañinos. El principal inhibidor de proteasas en la sangre es la alfa-1 antitripsina y su función principal es proteger a los tejidos de la excesiva actividad de las proteasas.

La alfa-1 AT es una de las familias del grupo de los inhibidores sericos de proteasa. Estas enzimas tienen importantes funciones en el control de la inflamación, la coagulación de la sangre y los mecanismos de reparación del cuerpo. La mayor parte de la alfa-1 AT es producida en el hígado. Los pulmones y el hígado son los principales órganos que se dañan cuando hay déficit de alfa-1 AT.

¿Qué personas tienen riesgo de padecer la enfermedad?

El déficit de alfa-1 AT es una enfermedad genética, que afecta a ambos sexos. Es uno de los déficit más comunes en la raza blanca. La enfermedad se encuentra extendida por toda Europa, aunque varía de una región a otra. Las formas graves de la enfermedad son más comunes en las zonas costeras del Noroeste de Europa, incluyendo las islas Británicas. En España es rara. La máxima frecuencia se encuentra en la península escandinava (1 caso por cada 6.000 habitantes).

¿Cuál es la alteración genética que condiciona la enfermedad?

El déficit de alfa-1 AT es una enfermedad hereditaria, debida a la presencia de un gen defectuoso en el cromosoma 14. Un gen es aquella porción del ADN de los cromosomas, situado en el núcleo de las células, que codifica la síntesis de una proteína determinada.

Se han descrito unas 70 variantes diferentes de alfa-1 AT. En los análisis de laboratorio, a la variante normal de alfa-1 AT se le da el nombre de variante M. Las dos variantes anormales más importantes se conocen como variantes S y Z. Estas variantes S y Z corresponden a moléculas de alfa-1 AT de baja calidad, con poca actividad antiproteasa, condicionando un déficit funcional de alfa-1 AT. Cada persona recibe 2 cromosomas 14 (uno del padre y otro de la madre); una persona normal se califica de PiMM. Pi significa inhibidor de proteasa (del ingles, protease inhibitor).

Algunas personas tienen 2 de estos genes anormales, PiZZ o PiSS o uno de cada, PiZS. Se conocen como homocigotos y tendrán la enfermedad. Otras personas tienen un gen anormal y un gen normal, p.ej: PiMS o PiMZ. Se conocen como heterocigotos, y no padecen la enfermedad, pero son portadores de la misma.

Los genes que codifican la alfa-1 AT son co-dominantes, esto es, cada gen es responsable de producir el 50% de la alfa-1 AT total. Un gen defectuoso, del tipo del PiZ, solo produce un 10% de la cantidad que produce un gen normal, del tipo PiM.

Las personas con el genotipo PiZZ tienen solo un 15-20% de los niveles sanguíneos de alfa-1 AT en relación con las personas normales, lo cual es causa de enfermedad severa. Las personas con el genotipo PiMZ suelen tener niveles de alfa-1 AT en torno al 60% de los valores normales (50% del gen M y 10% del gen Z), lo cual, por lo general, es suficiente para prevenir la enfermedad. Las personas con el genotipo PiSS tienen una afectación menos seria, con niveles de alfa-1 AT en torno al 60-70% de los valores normales. Pueden presentar complicaciones pulmonares, pero son raras las lesiones del hígado.

¿Cuál es el curso de la enfermedad?

El curso de la enfermedad depende en gran medida del genotipo que determina el déficit y, por tanto, de la cantidad y calidad de alfa-1 AT que se produce. Pero incluso personas con el mismo genotipo presentan expresiones muy variables de la enfermedad.Como ya comentamos, el déficit de alfa-1 AT afecta fundamentalmente a los pulmones y al hígado.

  • En los pulmones, la enfermedad predispone fuertemente a padecer enfisema pulmonar, una enfermedad crónica y progresiva de los pulmones. Este tipo de enfisema suele detectarse a los 30-40 años en los pacientes fumadores y de los 50-65 años en las pacientes no fumadores. Este enfisema suele empeorar con el paso de los años, llevando a la insuficiencia respiratoria y fallecimiento prematuro en los siguientes 15-20 años.
  • La evolución del daño hepático es mas difícil de predecir.
  • Algunas veces, se produce ictericia y otros problemas hepáticos, en recién nacidos.
  • Algunos recién nacidos y lactantes desarrollan una hepatopatía rápidamente progresiva, aunque suelen mejorar espontáneamente.
  • Una minoría de niños con este problema, desarrolla enfermedad hepática significativa antes de cumplir los 20 años.
  • Incluso en la edad adulta, pueden presentarse problemas hepáticos en estos pacientes, aunque es raro.
  • Solo una minoría de estos pacientes, con déficit de alfa-1 AT, incluso los que presentan déficit severos (PiZZ), terminan por desarrollar cirrosis hepática.

¿Cuáles son los síntomas del déficit de alfa-1 AT?

Enfermedad respiratoria

El déficit de alfa-1 AT predispone a daño progresivo del tejido pulmonar por la actividad de las proteasas especialmente cuando se añaden factores contribuyentes, como el habito de fumar. El humo de los cigarrillos es un potente estimulo de la actividad de las proteasas, acelerando el daño que se produce en los pulmones.

El déficit de alfa-1 AT produce enfisema, una enfermedad crónica de los pulmones, caracterizada por destrucción de las paredes alveolares y agrandamiento anormal y permanente de los bronquiolos respiratorios y sacos alveolares. En esta enfermedad, estas zonas de enfisema se suelen localizar en las bases de los pulmones, aunque el enfisema suele ser difuso.

Las personas afectadas, sobre todo los fumadores, se quejan de disnea de esfuerzo de carácter progresivo.

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    Enfermedad hepática

    En los pacientes con el genotipo PiZZ, que son los que presentan riesgo de enfermedad hepática garve, las moléculas de alfa-1 AT son defectuosas y se acumulan en las células hepáticas, produciendo efectos tóxicos.

    Enfermedad hepática en la infancia

    El déficit de alfa-1 AT es la enfermedad hepática hereditaria más frecuente en la infancia. Los primeros síntomas suelen ser ictericia, heces pálidas, tendencia a la hemorragia y aumento del tamaño del hígado; todos ellos signos propios de enfermedad hepática. Este cuadro clínico se conoce como síndrome de hepatitis neonatal, y por lo general aparece entre los 4 días y las 6 semanas de vida.

    Unos pocos de estos bebes desarrollan un cuadro fulminante, con fallo hepático y cirrosis. La mayoría de estos bebes, afortunadamente, evolucionan favorablemente de forma espontánea, desapareciendo la ictericia y con normalización de los análisis de función hepática, de forma que no requieren tratamiento urgente.

    Al final de la infancia (10-15 años), algunos de estos pacientes con déficit de alfa-1 AT pueden desarrollar signos de enfermedad hepática crónica y fallo hepático. Alguno de estos niños han podido tener ictericia u otros problemas hepáticos al poco tiempo de nacer. Las manifestaciones clínicas son parecidos a las de otras enfermedades hepáticas: dolor abdominal, ictericia, prurito (picores por el cuerpo), hinchazón de los tobillos (edemas) o del abdomen (ascitis), aumento de tamaño del hígado y el bazo, etc. En los casos graves, se pueden producir hemorragias digestivas, estupor y coma.

    Enfermedad hepática en el adulto

    Los síntomas de enfermedad hepática en el adulto con déficit de alfa-1 AT son similares a los que ocurren en los niños mayorcitos, aunque la enfermedad puede tardar años en manifestarse. Los síntomas son los mismos que aparecen en las cirrosis hepáticas debidas a otras enfermedades: ictericia, hinchazón abdominal, hemorragias digestivas, y, eventualmente, coma hepático. El déficit de alfa-1 AT se asocia con un aumento en el riesgo de padecer carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado). Este cáncer puede ser la primera manifestación de la enfermedad.

    Manifestaciones clínicas en las personas portadoras de la enfermedad

    No está claro que los portadores de la enfermedad, es decir, las personas con un gen defectuoso y otro gen normal, estén predispuestas a padecer enfermedad hepática. Es posible que algunas enfermedades hepáticas de origen desconocido estén asociadas a esta situación. Incluso es posible que los niveles reducidos de alfa-1 AT aumenten la susceptibilidad o empeoren el curso de enfermedades hepáticas debidas a otras causas, como las infecciones víricas (hepatitis) o el alcohol.

    ¿Cómo se diagnostica el déficit de alfa-1 AT?

    Como ocurre con todas las enfermedades poco frecuentes, uno de los factores más importantes es que el médico considere el diagnostico. Así, las enfermedades hepáticas son raras en los niños, de forma que esta posibilidad se considera rápidamente. Pero en los adultos es más fácil que pase desapercibida porque hay otras causas más comunes de enfermedad hepática. Se piensa que muchos casos quedan inadvertidos, y sólo se diagnostica una minoría.

    Ante un enfisema pulmonar rápidamente progresivo o que aparece en edades tempranas siempre debe sospecharse.

    Una vez considerado el posible diagnóstico, la confirmación es fácil con un análisis de sangre, midiendo los niveles de alfa-1 AT. Algunas veces es un hallazgo casual, al observar en el proteinograma (análisis de las proteínas de la sangre) ausencia de la banda de las alfa-1-globulinas.

    La fenotipificación es una prueba de sangre que determina los tipos o variantes de la proteína alfa-1 AT que circulan en su sangre por medio de la técnica de electroforesis. Esta prueba es importante para detectar a los portadores de genes deficientes, ya que algunas veces estas personas pueden tener niveles normales de alfa-1 AT en su sangre. Las variantes de la alfa-1 AT se identifican como fenotipos (Pi* o inhibidor de las proteasas) con letras del alfabeto.

    El paso siguiente es identificar el genotipo, o sea, las variantes exactas de alfa-1 AT. Esto puede hacerse a partir de una biopsia hepática o por análisis en sangre.

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    Exámenes a los familiares y consejo genético

    Se recomienda examinar a los familiares de las personas afectadas, incluyendo análisis de los niveles de alfa-1 AT, para poder ofrecer consejo genético. El diagnostico prenatal es posible, pero no orienta acerca de la futura gravedad de la enfermedad.

    Diagnostico diferencial

    En los niños

    Las enfermedades del hígado en los recién nacidos pueden deberse a infecciones ocurridas durante el embarazo o poco después del parto, produciendo hepatitis. Otras causas pueden encontrarse en la toxicidad por medicamentos o en enfermedades hereditarias, incluyendo el déficit de alfa-1 AT. Otras enfermedades hereditarias que producen daño hepático son las alteraciones del metabolismo de los azúcares o de los aminoácidos y la fibrosis quística.

    En casos de ictericia, siempre se debe descartar la obstrucción de la vía biliar, pues su tratamiento suele ser la cirugía. En los niños más crecidos deben descartarse aquellas enfermedades que producen tromboembolismo de las arterias hepáticas o de la vena porta.

    En los adultos

    El enfisema, y en general la EPOC en los adultos se suele relacionar con el hábito de fumar o con la exposición laboral a sustancias tóxicas o polvorientas. Solo un 1-2% de los casos de enfisema son debidos a déficit de alfa-1 AT. La cirrosis y el fallo hepático en los adultos suele deberse a alcoholismo, hepatitis crónica (vírica), o enfermedad hepática auto-inmune y, más raramente, a hemocromatosis o a la enfermedad de Wilson.

    ¿Cómo puede ayudar el médico de cabecera?

    Es poco probable que el médico de cabecera participe en el diagnóstico, dado la rareza de la enfermedad.

    Las enfermedades hepáticas en los niños son poco frecuentes, de modo que el paciente seguramente será remitido al pediatra. Se suele necesitar ingreso hospitalario para hacer un estudio en profundidad. En ocasiones, puede ser necesario el ingreso o la consulta en un centro especializado en enfermedades hepáticas infantiles, en general sólo existente en las grandes ciudades (hospitales universitarios).

    Una vez diagnosticada la enfermedad, el médico de cabecera puede colaborar activamente en el manejo de la enfermedad, aunque bajo la supervisión del especialista correspondiente.

    Registrarse después de ser diagnosticado es un deber moral y social, ya que cuanto más exactamente reflejemos el número de personas con Alfa-1 de nuestras regiones y países, más cerca estaremos de conseguir los objetivos de supervivencia y calidad de vida de los afectados, así como del tratamiento definitivo. Para registrarse en España: http://www.separ.es/areas/registro_alfa.htm

    Un buen consejo

    Es muy importante dejar de fumar. O no empezar a fumar, si en un "screening" de la familia se detecta déficit de alfa-1 AT. El hábito de fumar aumenta mucho el riesgo de que se produzca daño pulmonar en los pacientes con déficit de alfa-1 AT.

    ¿Qué tratamiento tiene la enfermedad?

    No fumar es muy importante para prevenir el daño pulmonar.

    Se dispone de terapia específica, que consiste en la infusión intravenosa de la proteína deficitaria. No se recupera el daño establecido, pero puede evitarse el progresivo deterioro de la función pulmonar. Sus beneficios sobre la enfermedad hepática son menos claros. No se dispone en la actualidad de terapia genética.

    Se están ensayando nuevos tratamientos, que van desde el uso de aerosoles para depositar la proteína deficitaria en los pulmones, hasta terapia genica para intentar introducir el gen deficitario. Lamentablemente, al día de hoy, son mas una esperanza que una realidad clínica

    El tratamiento de la enfermedad pulmonar o hepática es similar al que se utiliza en enfermedades debidas a otras causas. Con ello, se alivian los síntomas, se aumenta la supervivencia y se mejora la calidad de vida, pero no se detiene la progresión de la enfermedad.

    Por ello, si la enfermedad progresa y produce daño grave en los pulmones o en el hígado, hay que considerar el transplante de pulmón o de hígado.

    El déficit de alfa-1 AT es la enfermedad hereditaria que con más frecuencia precisa transplante hepático. Con todo, muy pocos niños con déficit de alfa-1 AT requieren transplante. Cuando es necesario, los resultados suelen ser buenos, con un 90% de supervivencia al primer año y un 80% a los 5 años. A veces, es necesario el transplante hepático en los adultos, con resultados no tan buenos, en parte por la presencia del daño pulmonar asociado.

    Viviendo con la enfermedad

    El pronóstico para los pacientes con déficit de alfa-1 AT es bueno por lo general. Muchos pacientes permanecen asintomáticos y no saben que tienen este problema.

    Desgraciadamente, en una minoría de pacientes se desarrolla enfermedad hepática y/o pulmonar progresiva, que puede ser muy seria, con grave daño de estos órganos y necesidad de trasplante. Estos pacientes necesitaran monitorización frecuente de su función hepática (análisis de sangre, ecografía, etc.) y de su función pulmonar (espirometría, radiografías del tórax, TAC, etc.).

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